Holly Maria Combs nasce il 03 Dicembre 1973 a San Diego in California, Usa, quando sua madre, Lauralei Berckhem, aveva solo 15 anni. Lauralei sposò il padre biologico di Holly, ma i due divorziarono dopo due anni, pensando entrambi di essere troppo giovani per il matrimonio.
Alla giovane età di 7 anni, Holly e sua madre si trasferirono a New York. In quel periodo, la bellezza di Holly le permise di apparire in diverse pubblicità, ma ben presto, proprio come sua madre, scoprì un interesse verso la recitazione.
Mentre alla fine degli anni '80 ottenne poche parti (come nel film di Oliver Stone "Nato il 4 Luglio"), il suo più grande debutto arrivò nel 1992, con la serie televisiva "La famiglia Brock" (titolo originale "Picket Fences"). Partecipò all'audizione per il ruolo di Kimberly quando si trovava a New York, ma l'agente del casting le disse che non pensava che fosse adatta a quel ruolo perché "non aveva il cuore abbastanza grande (metaforicamente)". A questo Holly rispose: "Se sta cercando qualcuno che abbia un cuore grande, perché accidenti è venuto a New York?!". Ebbe così immediatamente il ruolo. "La famiglia Brock" andò avanti per quattro anni, fino al 1996; furono questi gli anni in cui Holly ricevette elogi dalla critica e uno Young Actor's Award.
Holly ha anche ottenuto una parte come comparsa nel film "Ocean's Eleven".
Holly era con la sua migliore amica Shannen Doherty quando vide il copione di "Streghe". Holly le disse di voler fare l'audizione e le due si presentarono insieme. Holly si presentò per il ruolo di Prue e Shannen per quello di Piper, ma finirono per avere l'una il ruolo dell'altra. Holly è stata nel cast principale della serie dal 1998, anno di debutto della serie, fino alla sua fine, nel Maggio 2006, anno in cui è terminata la serie "Streghe".
Holly è stata sposata con Bryan Smith dal 1993 al 1997. Dal 1999 al 2001 ha avuto una relazione con l'insegnante Storm Lyndol. Il 14 febbraio 2004 è convolata a nozze con David Donoho, cineoperatore di Streghe. Da questa unione sono nati Finley Arthur Donoho (26 Aprile 2004) e Riley Edward Donoho (26 Ottobre 2006).
Al termine di "Streghe", Holly si è ritirata dalle scene per dedicarsi alla sua famiglia.
La Combs ha deciso di ritornare nelle scene, dopo il lungo riposo per stare con la sua famiglia, ed arriva con un nuovo film di genere Thriller dal titolo "Point Of Entry" e come special-guest nel film "Triangle".