Thomas John Patrick Welling (questo è il nome completo), è nato il 26 aprile 1977 a Putnam Valley, New York. Suo padre è un dirigente in pensione della General Motors e sua madre una casalinga laureata in ingegneria. Ha due sorelle più grandi, Rebecca e Jamie, e un fratello più piccolo, Mark, anche lui attore. Il lavoro del padre richiedeva frequenti traslochi, che lo portarono prima da Putnam Valley a Hockessin in Delaware fino a Okemos in Michigan, dove Welling iniziò il liceo. L'attore ha praticato molti sport di squadra, compresi baseball e pallacanestro, ed è stato un ottimo portiere di calcio. Si è diplomato nel 1995 alla Okemos High School. Nel 1998 Welling fu scoperto da un cercatore di talenti, che gli suggerì di provare la carriera di modello. Nel 2000 si stabilì a Los Angeles, dove posò per Tommy Hilfiger e altri, mentre iniziava a tentare la carriera di attore. Il primo ruolo importante fu nella serie televisiva Giudice Amy nel 2001, in cui comparve per sei episodi nella parte di un maestro di karate, con cui la protagonista Amy Brenneman intreccia una relazione sentimentale. In seguito recita in Special Unit 2 e Undeclared. Sempre nel 2001 venne scelto, in seguito a una selezione nazionale, per il ruolo di Clark Kent in Smallville, telefilm che avrà grande successo e gli darà fama e popolarità.
Si è sposato a Martha's Vineyard il 5 luglio 2002 con la modella Jamie White, dopo una relazione di tre anni. Vive a Vancouver, dove si svolgono le riprese di Smallville, ma possiede anche una casa a Los Angeles dove vive durante i mesi di pausa dalle riprese del telefilm.
Nel dicembre del 2003 ha interpretato il figlio più grande di Steve Martin nell'adattamento cinematografico di Una scatenata dozzina, di cui interpreta anche il seguito Il ritorno della scatenata dozzina. Ha preso parte anche al remake del film horror Fog nel 2005.