All'età di 13 anni, Tru perde la madre, uccisa da un'estraneo davanti ai suoi occhi. Il giorno del funerale, sente la voce della madre: «Non preoccuparti, è tutto a posto». La sorella maggiore, Meredith e il fratello minore, Harrison credono che stia immaginando tutto.
A 23 anni, Tru ottiene la laurea in medicina. Inizia il tirocinio all'obitorio, alle dipendenze di Davis. Quello stesso giorno, arriva in obitorio un cadavere (assassinato). A sera, dalla "cripta" dove sono custoditi i cadaveri, Tru sente una voce: «Aiutami». Scopre il corpo e questo apre gli occhi, si gira verso di lei, e le ripete «Aiutami». Tru si risveglia, si accorge di stare rivivendo la giornata, questo le consente di modificare l'andamento degli eventi impedendo la morte di chi le aveva chiesto aiuto. Da qui iniziano le avvenure di Tru e l'obiettivo di salavare le persone. È Harrison il primo a sapere del potere di Tru e ad aiutarla. In seguito anche Davis scopre del potere della ragazza. Si viene a scoprire che il mandante dell'assassino della madre di Tru altri non era che il padre della ragazza, Richard Davies. Negli ultimi episodi Tru ha un nuovo collega di lavoro, Jack Harper che ha il potere di rivivere le giornate, ma, a differenza di Tru, non vuole opporsi allo scorrere del destino e lascia morire coloro che gli chiedono aiuto.

Lo show non ha mai goduto di grande successo. La stampa e le community dei telefilm di fantascienza hanno da subito puntato il dito su Tru Calling, perché troppo impegnativo come trama. Gli ascolti sul network Fox sono quindi stati molto bassi per gran parte delle puntate. L'introduzione di Jack Harper (interpretato da Jason Priestly) è stata giudicata dalla stampa come una mossa disperata della casa cinematografica per recuperare audience. Nel 2004, la Fox annuncia la cancellazione dello show e lo sostituisce con Point Pleasant, altra serie soprannaturale.