Quando Sam Winchester era un neonato di soli sei mesi e suo fratello Dean un bambino di quattro anni, Mary Winchester, la loro madre, morì. Suo marito, John, raggiunta la camera del piccolo, dalla quale aveva sentito delle urla, vide del sangue cadere nella culla del figlio, alzò lo sguardo e vide la moglie sul soffitto avvolta dalle fiamme. Dopo che una sensitiva disse a John che il responsabile per la morte della consorte era un demone, lui ne divenne ossessionato al punto tale di volerlo trovare per ucciderlo. Addestrò i suoi figli a riconoscere e a difendersi da entità paranormali. Sam si ribellò allo stile di vita impostogli dal padre, lasciando così gli altri due Winchester per andare alla ricerca di una vita "normale". Cominciò a frequentare l'università di Stanford grazie ad una borsa di studio, mentre viveva in un appartamento del campus con la sua ragazza, Jessica. Ma una sera d'autunno Dean si presentò alla sua porta per dargli la notizia che il padre era scomparso "mentre era a caccia". Dean chiese al fratello aiuto per ritrovare il padre; sebbene riluttante, Sam accettò di seguire il fratello. Durante il loro viaggio questi si imbattono in una dama bianca, senza trovare però il padre. Dean riaccompagna il così il fratello al campus, ma una goccia del sangue di Jessica gli cade sul viso, dal soffitto. Sam decide così di unirsi al fratello maggiore nella caccia al demone, ed alla ricerca del padre.
Dato il notevole successo di critica e pubblico, in America si è pensato di creare uno spin-off sulla serie, una sorta di prequel che seguirà le vicende di John Winchester nei primi anni di caccia, con a carico i due figli ancora piccoli. La serie è interamente a fumetti.
Supernatural è l'unica serie cominciata nell'ultimo anno di programmazione di The WB ad essere sopravvissuta al passaggio al nuovo network The CW. Tutte le altre nuove serie partite lo stesso anno sono state cancellate.
In Italia la serie è trasmessa in anteprima su Rai Due e in replica su FOX (canale 110 di SKY) e sui canali del DDT di Mediaset Premium Gallery.
