In seguito alla catastrofica caduta di meteoriti contenenti un minerale radioattivo, la kryptonite, molti abitanti di Smallville vengono contaminati dalle radiazioni presentando particolari mutazioni genetiche. Chloe Sullivan e Clark Kent, giornalisti in erba del liceo di Smallville, indagano su questi eventi inspiegabili fino a trovarsi più di una volta invischiati nei loschi piani di Lionel Luthor, padre di Lex, che non sembra avere particolari problemi a spingersi fino all'omicidio per tentare di nascondere i propri affari.
La serie è sviluppata sul rapporto tra il giovane Clark e i suoi molteplici amici e nemici: intravediamo in alcuni episodi le basi dell'inevitabile scontro tra il protagonista e il suo attuale migliore amico Lex Luthor e siamo partecipi del dolore di Superman nel doversi allontanare da Lana Lang nel tentativo di proteggerla da sé e dalle conseguenze delle sue azioni. La storia di Superman prima che diventi Superman.

Per il secondo anno di fila, Allison Mack ha vinto un Teen Choice Award nella categoria "Choice TV Sidekick/Miglior personaggio televisivo non protagonista". Lynda Carter, conosciuta in Italia per aver interpretato Wonder Woman in una serie per la televisione, sarà la mamma (Moira) di Chloe Sullivan nel diciottesimo episodio della sesta stagione (Progeny). Annette O'Toole, che in Smallville interpreta la madre di Clark Kent, nel film Superman III era Lana Lang. La villa di Lex Luthor è la stessa apparsa in X2, il seguito del film X-Men. A differenza della versione fumettistica di Superman, alcuni personaggi importanti vengono rappresentati come afro-americani. Fra tutti: Pete Ross e Martian Manhunter.