Il volo Oceanic-Air 815, durante il viaggio da Sydney a Los Angeles precipita il 22 Settembre 2004 su un'isola tropicale in cui i quarantotto sopravvissuti cercano di risolvere numerosi problemi, soprattutto di sopravvivenza, e di indagare i tanti misteri del luogo, tra i quali la presenza di possibili altri abitanti ed il contenuto di una botola sepolta nel terreno ed altri eventi inspiegabili. La botola è una delle sei stazioni sperimentali, la stazione del Cigno dove viene studiato l'elettromagnetismo. Tra i sopravvissuti si distinguono Jack Shephard, un medico che diventa quasi subito il leader del gruppo; John Locke, un esperto di caccia che crea il motto del telefilm "Nulla accade per caso"; Kate Austen, una criminale in cerca di redenzione; Sayid Jarrah, un ex soldato della milizia irachena; James "Sawyer" Ford, un truffatore; Claire Littleton, una ragazza madre che partorirà nell'isola; Hugo "Hurley" Reyes, un uomo sovrappeso legato ai numeri; Charlie Pace, un musicista tossicodipendente; Jin-Soo Kwon e Sun-How Kwon, marito e moglie coreani in crisi matrimoniale; Michael Dawson e Walt, padre e figlio estranei tra loro a causa di un passato divorzio; Boone Carlyle e Shannon Rutherford, fratellastri; Danielle Rousseau, una donna presente sull'isola prima del disastro aereo; gli Altri, una misteriosa comunità presente sull'isola prima del disastro aereo.

Il network ABC ha riferito di aver trovato un accordo su quando mettere la parola fine a "Lost". Dopo la terza stagione ci saranno ancora 48 episodi divisi in 3 stagioni da 16 episodi, per arrivare negli USA alla stagione 2009/2010. Episodi che verranno trasmessi consecutivamente.
Lost si è aggiudicato il Golden Globe per la miglior serie drammatica 2006.
In Italia la serie viene trasmessa in Anteprima Assoluta su Foc, canale 110 di SKY, in replica su Rai Due.